胰腺癌被称为“癌王”，胰腺导管腺癌约占胰腺癌患者总数的90%，具有恶性程度高、生存率低、缺少有效治疗靶点、耐药后无药可治等临床困境。复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授、胰腺肿瘤中心副主任施思主任医师领衔团队，历时5年搭建的全球首个细胞类型分辨率的胰腺癌预后分析和靶点探索平台ctPANDA今起开放共享，为全球研究者在临床研究中找到“癌王”潜在有效的治疗靶点，破解预后密码，提供崭新的研究视角和公共科研平台。
相关成果于北京时间6月11日晚发表于国际顶尖肿瘤学术期刊《肿瘤细胞》（Cancer Cell）。
“癌王”始终缺乏有效治疗靶点
胰腺导管腺癌全球5年总生存率仅约13%，即便接受根治性手术切除的患者，中位生存期也仅20个月左右。施思表示，患者生存瓶颈的主要问题是缺乏有效治疗靶点，绝大多数患者最终会因传统化疗耐药、没有新的有效靶点和药物，导致疾病进展后离世。
“既往锁定某个肿瘤中的有效治疗靶点，研究者通常采用‘整体组织测序’技术，把肿瘤当成一个‘黑箱’来分析基因表达，往往忽视肿瘤组织多维度层面的异质性情况。”虞先濬教授表示，长期以来，从事胰腺癌研究的科研人员把肿瘤组织当作单一整体开展基因分析，但事实上，肿瘤并非简单“肿块”，而是由癌细胞、免疫细胞、基质细胞等数十类细胞共同构成的复杂“细胞生态系统”。
“传统研究方法下，会导致很多真正影响患者生存、具备治疗价值的关键基因被淹没，这也是胰腺导管腺癌始终难以发现有效治疗靶点的重要原因之一。”虞先濬教授说。
有望突破更多治疗困境
为破解这一困境，虞先濬教授、施思主任医师领衔团队历时5年，整合152例胰腺癌患者的高精度单细胞核测序数据与完整长期临床随访信息，绘制出覆盖23种细胞类型的基因表达-生存全景图谱。
施思形象地说，传统“整体组织测序”就像把一锅蔬菜汤打成糊状，你知道里面有蔬菜，却分不清哪片是番茄，哪块是胡萝卜，更无法了解每种食材贡献了什么营养。他们的方法恰恰相反：先把汤里的番茄、胡萝卜、青菜等食材完整地挑出来，分别测量它们的营养成分。这样绘制出的“基因表达-生存全景图谱”相当于一份“食材营养说明书”，清楚标明胰腺癌患者肿瘤中23种不同细胞（如癌细胞、免疫细胞、基质细胞）各自有哪些基因在活跃表达，以及这些基因的活跃程度，与患者生存时间之间的关联。
基于这张图谱，团队成功构建了全球首个细胞类型分辨率的胰腺癌预后分析和靶点探索平台——ctPANDA。
施思解释，这个平台就像一个智能搜索引擎。研究者不再需要自己费力去“挑食材”“做实验”，只需登录这个平台，直接提问。比如问：哪个基因在癌细胞里越活跃，患者疗效较差？哪个基因在免疫细胞里越活跃，患者活得越久？平台会从全景图谱中调取答案。
虞先濬教授强调，这一全球公共科研平台的创建，将大幅提速胰腺癌新药研发和精准诊疗技术迭代的步伐，推动全球胰腺癌基础研究与临床转化研究工作。
已发现特殊“双面基因”
该团队在研究过程中，基于ctPANDA首次系统性地发现存在于胰腺癌患者中的一类特殊“双面基因”。
“这类基因在胰腺癌细胞中会助长肿瘤发展、恶化病情，可一旦存在于免疫细胞内，却能激活免疫能力、发挥抗癌作用。例如CD44基因，其在癌细胞中高表达意味着患者预后不佳，而在免疫T细胞中高表达，则预示患者生存期更长。”虞先濬教授说，这一发现能提醒全球药物研发人员，规避药物“误伤”人体免疫细胞的风险，杜绝“杀灭肿瘤细胞的同时削弱免疫力”的研发陷阱。
此外，针对临床棘手的胰腺癌治疗耐药问题，依托ctPANDA平台，团队筛选出在多种细胞中均会导致胰腺癌患者预后变差的泛细胞型靶点PLOD2。施思介绍，经团队实验验证，靶向干预该靶点可收获显著的抗肿瘤效果。结合前沿空间转录组技术，研究团队还首次发现，三类预后“坏”细胞聚集形成的“三重复合体”，是胰腺癌新辅助治疗产生耐药性的核心原因，为后续破解胰腺癌耐药难题找到新的方向。
ctPANDA平台的落地与开放，标志着胰腺癌乃至实体肿瘤研究正逐步迈向细胞分辨率时代，这也是精准医学时代下人类对肿瘤细胞认识的进一步深化和突破。
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